辐射高校作为周期性开放的高难度挑战玩法，其开启频率与赛季机制紧密关联。每个赛季持续时间通常为两到三个月不等，赛季结束后会进入短暂间歇期再开启新赛季。在赛季持续期间，玩家可全天候参与挑战，但需注意每周日23:40至次日0:00为系统强制禁止挑战时间，用于数据结算和排行榜更新。参与资格需采集、制作与战斗等级均达到20级，否则无法进入高校场景。
新赛季开启时，系统会将电力值、伦琴值、段位及排行榜数据完全重置，但保留玩家已获得的永久性奖励。每日0点自动清除伦琴值积累，保证次日可重新挑战。特殊之处在于电力值系统，该数值决定玩家次日可跳过的起始楼层数，每1点电力值相当于跳过1层。电力值通过完成特殊事件获取，包括清理辐射物、回收救援信息或拯救幸存者等随机任务，这些事件不会额外消耗伦琴值。
挑战过程中需重点管理伦琴值资源，每日承受上限为500点，每进入新楼层消耗50点。超过475点时需使用新币降低数值，每日最多降低150点。武器选择应以高爆发伤害和射速为主，步枪或冲锋枪配合破甲效果更佳，防具需兼顾防御值与辐射抗性属性。医疗物资建议携带恢复生命值与饱食度的双重补给，镇静剂在控制敌人群体时具有战略价值，尤其适用于阶梯教室或走廊发电机等复杂地形。
高校内部设有救援秘屋、据守秘屋和混沌秘屋三类特殊副本，前两者每日共享两次挑战机会，后者仅周末开放且限时挑战。电梯系统是通关关键节点，需在限定时间内完成修复发电机或击败特殊感染体等目标后方能激活。组队协作时建议明确分工，由不同成员承担输出、治疗和诱敌职责，利用书架等高台位置可规避部分敌人的攻击判定。高层挑战中需特别注意感染者的类型差异，针对高防御单位需切换破甲武器，远程敌人则需保持移动规避弹道。
首次通关每层楼可获得固定奖励，再次挑战仅能在楼层重置后获取。赛季结算奖励包含段位奖励与名次奖励双重体系，其中段位奖励依据玩家达到的最高实时段位发放。战备方面建议保持两套装备方案：一套侧重暴击率和感染克星属性用于常规层，另一套强化破防能力应对特殊关卡。技能加点优先提升生命上限、武器伤害和辐射抗性三类属性，这类加成在高层挑战中收益显著。通过持续积累电力值和优化战术配置，可逐步突破个人历史最佳层数。
